Etude de la régulation de l’inflammasome durant la surinfection bactérienne et fongique dans la mucoviscidose.
Unité : Faculté de médecine, Université de Tours, Centre d’étude des pathologies respiratoires Ville : TOURS
Contexte
Les infections bronchopulmonaires sont un problème de santé mondiale majeur et une cause de mortalité importante à laquelle sont particulièrement confrontés les patients atteints de mucoviscidose. Dans le cadre de cette pathologie génétique, 60 à 70% de patients contractent une infection bronchique récurrente à la bactérie Pseudomonas aeruginosa et jusqu’à 60% d’entre eux sont surinfectés par un champignon Aspergillus fumigatus. Ces infections multiples sont très inflammatoires et difficiles à contrôler.
Le système immunitaire utilise une multitude de mécanismes pour contrôler les infections et l’inflammation, l’un de ces principaux mécanismes est l’inflammasome. Celui-ci induit la sécrétion de molécules pro-inflammatoires. L’inflammasome est un facteur d’aggravation des pathologies pulmonaires dans le contexte de la mucoviscidose. Dans le cas de co-infection P. aeruginosa et A. fumigatus, l’activation de l’inflammasome est exacerbée dans les macrophages humains, ce qui pourrait expliquer une inflammation augmentée, des dommages tissulaires et par conséquent une altération importante des capacités pulmonaires de ces patients.
Objectifs
Notre projet de recherche a pour but d’étudier les mécanismes de régulation de l’inflammasome lors des surinfections microbiennes chez les patients atteints de mucoviscidose. Pour cela, nous proposons d’étudier la réponse immunitaire in vitro en réponse aux surinfections par P. aeruginosa et A. fumigatus. Nous décrypterons les mécanismes moléculaires de l’hôte induisant la dramatique suractivation de l’inflammasome et nous identifierons les composés des deux pathogènes (bactérien et fongique) qui engendre cette réponse. Ensuite, dans un modèle in vivo d’infection bronchique bactérie-champignon chez la souris, nous confirmerons nos observations précédentes et nous validerons l’effet protecteur de l’inhibition de l’inflammasome lors de ces infections plurimicrobiennes.
Perspectives
Les méthodes actuelles de traitement des infections aspergillaires et bactériennes sont dépendantes des traitements antifongiques et antibactériens. Cependant, malgré ces traitements, les patients atteints de mucoviscidoses subissent des infections récurrentes, puis chroniques qui entraine une réduction progressive de leurs fonctions pulmonaires. Le ciblage de l’immunité est une stratégie dans bien nombre de pathologies. C’est pourquoi, en étudiant l’impact de la suractivation de l’inflammasome lors de la surinfection par P. aeruginosa et A. fumigatus. Nous souhaiterions envisager inhiber l’inflammasome chez les patients mucoviscidosiques à haut risque (infecté par P. aeruginosa et A. fumigatus) en plus du traitement antifongique et antibactérien. Ceci permettrait de diminuer l’inflammation pulmonaire, limiter la destruction progressive de l’architecture pulmonaire et conserver les fonctions respiratoires des patients atteints de mucoviscidoses au cours des infections successives.