Infection persistante à Pseudomonas aeruginosa chez l’embryon de poisson zèbre CF et non CF : un nouveau modèle pour évaluer l’efficacité de traitements

Contexte

Les nouvelles molécules ciblant la fonction CFTR développées récemment ne concernent pas toutes les mutations et il est important de continuer à explorer d’autres pistes thérapeutiques s’adressant à tous les patients, indépendamment de leur profil génétique. Les infections pulmonaires, en particulier à Pseudomonas aeruginosa, sont une cause majeure d’insuffisance respiratoire chez les patients atteints de mucoviscidose (CF). Malgré les progrès réalisés pour lutter contre ces infections, plusieurs bactéries ont acquis des mécanismes de résistance ou perdent la sensibilité aux antibiotiques (biofilm) actuellement disponibles et d’autres stratégies antimicrobiennes sont donc nécessaires. Parmi ces espèces résistantes, nous retrouvons en 1^er lieu Pseudomonas aeruginosa. L’identification de nouvelles stratégies anti-infectieuses est donc une priorité pour lutter contre les infections à P. aeruginosa. Pour cela, il est essentiel de développer des modèles animaux adéquats, permettant en particulier de mimer une infection persistante, pour valider l’activité de molécules thérapeutiques. 

Objectifs

Notre objectif est de prendre avantage nouveau modèle simple d’infection chronique chez l’animal poisson-zèbre, pour aborder des questions importantes dans le contexte de la mucoviscidose. Parmi ces questions, on trouve l’efficacité d’antibiotiques et de molécules ciblant le biofilm. De plus, le rôle du canal CFTR dans la persistance pourra être abordé grâce à une lignée mutante dans le gène cftr disponible au laboratoire. 

Perspectives

Le modèle vertébré embryon de poisson-zèbre mis en place dans l’équipe permet de tester l’efficacité in vivo d’antibiotiques et nouvelles molécules anti-biofilm, dans un contexte d’infection persistante. Les molécules efficaces pourront ensuite être testées dans un modèle mammifère d’infection chronique. Ce projet devrait permettre à long terme d’améliorer le traitement des maladies infectieuses respiratoires dont souffrent les patients atteints de mucoviscidose. En effet, les bactéries pathogènes responsables deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuellement disponibles et de nouvelles molécules anti-Pseudomonas sont nécessaires. 

Résultats obtenus

Dans le cadre de financements de VLM, nous avons développé le modèle d’infection vertébré poisson-zèbre pour suivre l’infection par la bactérie P. aeruginosa et validé dans un modèle d’infection aigüe des molécules capables d’inhiber le quorum sensing (QS), qui est important pour la formation de biofilm. Dans le cadre de l’AP2020, nous avons pour la 1ere fois développé un modèle d’infection persistante chez le poisson-zèbre, basé en particulier sur l’analyse de souches cliniques issues de patients CF, ce qui ouvre des perspectives inclues dans ce nouveau projet.