Les Cyclophostines/​Cyclipostins : de nouvelles perspectives d’applications thérapeutiques pour lutter contre la résistance inductible aux macrolides chez Mycobacterium abscessus

Contexte

Mycobacterium abscessus est un pathogène émergent responsable d’atteintes pulmonaires sévères chez les patients atteints de mucoviscidose. Cette bactérie présente une résistance naturelle à de nombreux antibiotiques et peut développer au cours d’exposition prolongée, une résistance induite par l’antibiotique. Le traitement des infections à M. abscessus reste long, lourd et délicat avec une efficacité de 30 – 50%. Une telle issue aussi imprévisible peut alors conduire à un échec thérapeutique, ne laissant que peu d’alternative de guérison pour les patients. Nous avons découvert une nouvelle famille de molécules, non toxiques chez l’animal et très active contre M. abscessus. Ces composés ciblent entre autres, la protéine responsable de la résistance induite à la clarithromycine et à l’azithromycine, deux macrolides qui sont les piliers centraux de l’antibiothérapie anti‑M. abscessus. Dans ce projet nous étudierons la synergie de nos composés avec la clarithromycine et l’azithromycine de manière à proposer une nouvelle stratégie thérapeutique efficace contre les infections à M. abscessus et en particulier sur les souches résistantes aux macrolides. 

Objectifs

L’objectif principal de ce projet est d’étudier l’administration des CyC en association avec les antibiotiques existants. Nous nous intéresserons en particulier à l’association des CyC avec les macrolides, piliers centraux de l’antibiothérapie contre les infections à M. abscessus, afin de contourner la résistance inductible à ces antibiotiques qui peut être à l’origine d’échec thérapeutique. Le but est de restaurer ainsi la sensibilité de M. abscessus aux macrolides afin de lutter efficacement contre cette mycobactérie qui est un véritable problème pour les patients atteints de mucoviscidose. 

Perspectives

Les perspectives de ce projet concernent l’utilisation de nos molécules en synergie avec les traitements existants et utilisés en clinique. Le fait que nos composés soient multi-cibles, efficaces sur les formes extracellulaires et intracellulaires de M. abscessus, et surtout capables de bloquer de manière irréversible l’action d’une protéine jouant un rôle essentiel dans l’induction de résistance aux macrolides, tels que la clarithromycine, ouvrent de nouvelles opportunités dans le traitement des infections causées par ce pathogène. Notre approche est innovante et s’inscrit dans le cadre d’une stratégie de lutte contre les infections à M. abscessus chez les patients atteints de mucoviscidose. Les résultats générés dans le cadre de ce projet contribueront à augmenter nos moyens de lutte contre cette bactérie capable de résister à la majorité des traitements thérapeutiques à la disposition du clinicien. 

Résultats obtenus

Au cours du précédent projet, nous avons montré que 39 molécules (désignées CyC), non toxiques chez la souris, étaient très actives face à diverses espèces mycobactériennes, dont M. abscessus responsable d’infections sévères chez les patients. Sept CyC sont en effet capables de bloquer la croissance de M. abscessus, y compris dans le macrophage qui héberge la bactérie. En utilisant les deux composés les plus actifs, nous avons démontré que les CyC agissaient en inhibant plusieurs cibles chez la mycobactérie. Parmi ces cibles, l’une d’elles, Erm(41) joue un rôle essentiel dans la résistance aux macrolides. L’action inhibitrice des CyC sur Erm(41) permet d’entraver l’apparition de résistance de la bactérie vis‑à-vis de la clarithromycine et de l’azithromycine, éléments essentiels de la chimiothérapie anti‑M. abscessus. Les résultats de ce projet devraient permettre de proposer de nouvelles alternatives thérapeutiques pour lutter contre ces infections. Nos premiers travaux ont déjà fait l’objet de 3 publications scientifiques.