Mise au point de systèmes de criblage de nouveaux inhibiteurs de sauvetage du ribosome chez Pseudomonas aeruginosa.

Contexte

Les bactéries pathogènes dites ESKAPE ont été identifiées par l’Organisation Mondiale de la Santé comme cibles critiques pour la découverte de nouveaux médicaments. Ils sont en effet la principale cause d’infections nosocomiales dans le monde. Pseudomonas aeruginosa est une bactérie du groupe des ESKAPE également impliquée dans la majorité des infections pulmonaires liées à la mucoviscidose. L’efficacité des traitements antibiotiques actuels est progressivement diminuée par l’adaptation des bactéries et l’acquisition de mécanismes de résistance. Il est urgent de se concentrer sur la découverte et le développement de nouvelles molécules antimicrobiennes et notamment de molécules spécifiquement actives contre P. aeruginosa. Pour cela, il serait judicieux de pouvoir utiliser les milliers de molécules purifiées de différentes chimiothèques pour tester avec un système dédié leur effet sur des processus cellulaires cruciaux pour les bactéries. 

Objectifs

Nous avons récemment identifié une nouvelle cible commune aux bactéries ESKAPE et non encore utilisée en thérapeutique : la trans-traduction. Ce processus moléculaire permet aux bactéries de lire correctement leur code génétique, en délivrant les ribosomes bloqués en cours de synthèse protéique. Le grand avantage d’un tel système est son absence chez les mammifères, et son importance pour la survie bactérienne. Ainsi en attaquant la trans-traduction bactérienne il est possible de s’attaquer spécifiquement au pathogène incriminé tout en préservant les cellules du malade. 

Nous avons déjà développé et breveté des systèmes pour tester l’effet d’un grand nombre de molécules sur la trans-traduction de bactéries pathogènes, mais l’efficacité de ces systèmes pour P. aeruginosa reste limité.
Dans ce projet, notre objectif est d’utiliser notre expertise pour développer de nouvelles méthodes de dépistage à haut débit afin d’identifier et évaluer de nouveaux agents antimicrobiens qui cibleraient spécifiquement la trans-traduction et qui seraient efficaces contre P. aeruginosa. 

Perspectives

L’accumulation de mucus dans les poumons de patients atteints de mucoviscisdose crée un environnement favorable pour la colonisation par des microorganismes, dont Pseudomonas aeruginosa. L’infection précipite le déclin pulmonaire.
La diminution de la charge bactérienne qu’engendrerait l’utilisation de nouvelles molécules actives contre la trans-traduction serait un facteur majeur dans l’amélioration des soins pour le patient. De plus ces systèmes n’étant pas encore ciblés par l’antibiothérapie actuelle, les bactéries n’auraient pas encore appris à s’adapter à ces agents antimicrobiens et à contourner leur activité.
L’objectif final est d’obtenir de nouvelles molécules comme antibiotiques, ou efficaces en complément d’un antibiotique existant,
ou pour diminuer la virulence et les capacités de colonisation de P. aeruginosa.