Vectorisation d’oxadiazolones et d’analogues de Cyclophostine et Cyclipostins par des sidérophores : des chevaux de Troie contre les pathogènes liés à la mucoviscidose.

Contexte

La colonisation bronchique par différentes espèces bactériennes telles que P. aeruginosa, A. xylosoxidans, S. maltophilia, M. abscessus, est fréquente chez les patients atteints de mucoviscidose. Malheureusement, ces espèces bactériennes sont fréquemment résistantes aux antibiotiques. En travaillant sur une mycobactérie multirésistante, M. abscessus, dont la présence dans les poumons est synonyme d’infection persistante, et peut contre-indiquer une greffe pulmonaire, nous avons identifié deux nouvelles familles de composés ayant des propriétés antibactériennes très prometteuses. Cependant ces composés n’ont pas d’effet inhibiteur sur P. aeruginosa car ils sont incapables de traverser la membrane externe de la bactérie pour rejoindre leur cible, des protéines impliquées dans leur viabilité. Dans ce projet nous nous proposons d’utiliser la stratégie de Cheval de Troie en greffant nos molécules innovantes sur des sidérophores, des molécules capables de traverser la membrane externe de P. aeruginosa pour acheminer l’antibiotique au niveau membranaire et/​ou intracellulaire qui permettront alors de tuer la bactérie. 

Résultats obtenus

Nous avons identifié 2 familles de composés OX & CyC, non toxiques chez la souris et capables d’inhiber la croissance et la viabilité intra et extracellulaire de diverses espèces mycobactériennes, dont M. abscessus, responsable d’infections sévères chez les patients atteints de mucoviscidose. Cependant ils n’ont pas d’effet inhibiteur sur des bactéries à Gram positif et négatif comme P. aeruginosa. En utilisant des inhibiteurs fluorescents, nous avons montré que i) l’absence d’effet sur P. aeruginosa était associé à un défaut de pénétration dans la bactérie, bien que des protéines cibles des composés étaient présentes chez P. aeruginosa. En parallèle, nous avons montré que la vectorisation d’une oxazolidinone, un antibiotique actif uniquement chez les bactéries à Gram positif, par un sidérophore élargissait le spectre d’activité en incluant les bactéries à Gram négatif, comme P. aeruginosa. Ainsi, la vectorisation de nos molécules pour les faire pénétrer chez P. aeruginosa est un défi intéressant qui permettrait d’élargir le spectre d’activité à des espèces comme P. aeruginosa, en plus de M. abscessus. 

Objectifs

Récemment nous avons découvert des composés multicibles très actifs chez M. abscessus mais non actifs chez des bactéries à Gram- négatif comme E. coli et P. aeruginosa un des pathogènes majeurs identifié chez les patients atteints de mucoviscidose. Cependant, cette absence d’activité n’est pas due à une absence de cibles mais à un défaut de pénétration de nos composés chez ces bactéries. Ce projet a donc pour objectif de vectoriser nos molécules avec des sidérophores capables de pénétrer jusque dans le cytoplasme de P. aeruginosa, A. xylosoxidans, et S. maltophilia. Ces vecteurs permettront de véhiculer nos molécules jusqu’à leurs cibles et d’augmenter leur spectre d’activité chez des bacilles à Gram-négatif. L’efficacité de ces conjugués sera évaluée sur un panel de souches cliniques et en particulier les souches les plus résistantes aux traitements existants et les cibles impactées chez P. aeruginosa seront identifiées. Enfin ces conjugués seront testées chez M. abscessus pour vérifier s’ils conservent leur effet ou s’ils deviennent plus efficaces. 

Perspectives

Les infections bactériennes sont un facteur majeur de la dégradation des capacités pulmonaires des patients atteints de mucoviscidose et peuvent être un frein important lors des greffes cardio-pulmonaires. Dans ce contexte, l’arsenal thérapeutique actuel contre P. aeruginosa et M. abscessus est de plus en plus restreint. Nous avons découvert des antibiotiques multi-cibles et efficaces à la fois sur les formes extracellulaires et intracellulaires de M. abscessus. Ainsi l’élargissement prévisible du spectre d’activité de ces molécules grâce à la vectorisation par les sidérophores devrait impacter la croissance et la viabilité d’autres pathogènes présents chez des patients atteints de mucoviscidose Ces vectorisations peuvent ainsi offrir des stratégies innovantes et prometteuses permettant des perspectives thérapeutiques importantes aussi bien pour les patients que les cliniciens.