Mucoviscidose : 40 ans d’espérance de vie gagnés en un demi-siècle de recherche.

Les lèvres barbouillées de noir, Matéo grignote un biscuit au chocolat. « Dis donc, Matéo, tu as retrouvé ton appétit, c’est bien ! », l’encourage Olivia Bourguet, infirmière. En ce matin du 3 janvier, un sapin de Noël trône encore dans ce couloir de l’hôpital Necker-Enfants malades (AP- HP), à Paris.

Seule la gracilité du petit garçon, du vif-argent, pourrait trahir le fait qu’il souffre d’une forme sévère de mucoviscidose. Cette maladie génétique plutôt rare – 1 naissance sur 5 000 à 6 000 en France – se traduit par la fabrication de sécrétions trop épaisses par les muqueuses de l’organisme. Résultat, ce mucus trop visqueux obstrue les voies respiratoires ou digestives, notamment. D’où les infections respiratoires à répétition dont souffrent les patients ; d’où, aussi, leur incapacité à digérer les graisses. Leur sueur est également très salée.

« Malheur à l’enfant qui laisse un goût salé lorsqu’on l’embrasse sur le front, on lui a jeté un sort et il en mourra bientôt. » Ce glaçant dicton est en passe de tomber dans l’oubli. Pour lever la malédiction du baiser salé, en effet, la médecine moderne a déployé ses antidotes. Grâce à cette bonne fée, l’espérance de vie des patients a bondi.

Prodigieux essor ! « De 7 ans pour les enfants nés en 1965, l’espérance de vie est proche de 50 ans pour ceux qui naissent aujourd’hui », résume l’association Vaincre la mucoviscidose. « Avec les nouveaux traitements, nous espérons qu’elle dépassera les 60 ans », renchérit son président, David Fiant.

Ce nouvel espoir tient d’abord à un médicament innovant, le Kaftrio, développé par le laboratoire américain Vertex Pharmaceuticals. Autorisé en France depuis juillet 2021 pour les plus de 12 ans, il a vu son indication étendue aux 6 – 11 ans juste avant Noël. Offrant ainsi « le plus beau des cadeaux sous le sapin des enfants atteints de mucoviscidose », se sont réjouies les associations Grégory Lemarchal et Vaincre la mucoviscidose.

Ce traitement ne guérit pas, mais « il permet d’espérer une évolution radicalement différente de la maladie, en préservant et stabilisant le capital santé de ces enfants », relèvent les associations. Plus de 700 nouveaux patients devraient ainsi avoir accès à cette thérapie, une association de trois molécules qui ciblent les défauts de la protéine altérée par la maladie.

A Necker, Matéo pourra-t-il bientôt en bénéficier ? A 5 ans et 3 mois, il n’a pas encore l’âge requis. « Mais Matéo est sévèrement atteint depuis sa naissance, explique la professeure Isabelle Sermet-Gaudelus, pédiatre, qui dirige le centre de ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM) de l’hôpital Necker et une équipe Inserm. Il a fait des infections précoces et répétées imposant des hospitalisations fréquentes. »

Le garçonnet, en effet, parvient mal à drainer le mucus épais et visqueux qui obstrue ses bronches. Résultat, les agents pathogènes ont du mal à être évacués et envahissent ses poumons. « Matéo a dû subir une ablation d’un lobe pulmonaire détruit par une infection chronique », confie Lesly, sa maman. Et, comme il mange peu, le chirurgien a dû pratiquer un orifice dans la peau, relié à l’estomac, pour y introduire une sonde qui lui permet de recevoir les calories nécessaires pour bien grandir.

Si la menace pesant sur les bébés au front salé est connue depuis le Moyen Age, la cause n’en sera découverte qu’en 1989. La mucoviscidose résulte de mutations (des changements de lettres de l’ADN) affectant le gène CFTR, situé sur le chromosome 7. Un enfant déclare la maladie quand il hérite de deux copies mutées de ce gène, l’une provenant de son père, l’autre de sa mère.

En temps normal, le gène CFTR gouverne la production d’un canal présent à la surface des cellules bordant les voies respiratoires, digestives, génitales… Sa fonction : laisser passer les ions chlore entre l’intérieur et l’extérieur de ces cellules. Mais, en cas de mutations, ce canal dysfonctionne et les cellules sécrètent moins d’eau, d’où un mucus épaissi.

Matéo, par chance, porte une des mutations qui répond au Kaftrio : la mutation dite « F508del », présente chez 70 % des patients en France. « Nous allons demander une dérogation pour qu’il puisse bénéficier de ce traitement avant 6 ans », indique Isabelle Sermet-Gaudelus. « Nous espérons qu’il sera alors moins touché par les infections », ajoute sa mère. Cette thérapie, en effet, a un puissant effet de fluidification du mucus.

« Dès les premiers jours du traitement, les patients se mettent à tousser beaucoup pour évacuer leurs sécrétions bronchiques, explique la pédiatre. Et l’arbre respiratoire est nettoyé. »

Bien avant l’arrivée du Kaftrio, déjà, la lutte contre la maladie avait progressé sur tous les fronts. Dès les années 1980, l’arrivée des enzymes pancréatiques permet de pallier les problèmes digestifs. Une décennie plus tard, les premiers fluidifiants du mucus apparaissent, tel le sérum salé hypertonique. En parallèle, les aérosols d’antibiotiques se développent pour mieux agir dans les poumons. La kinésithérapie respiratoire, de son côté, s’améliore pour drainer le mucus.

L’année 2002 marque un tournant : le dépistage de la mucoviscidose à la naissance devient systématique en France. L’impact est majeur. Les nouveau-nés atteints sont alors orientés vers un des 45 centres pluridisciplinaires consacrés à la maladie, les CRCM, créés la même année. Là, ils peuvent bénéficier d’un suivi multidisciplinaire et d’une prise en charge précoce des complications.

Puis survient l’ère des médicaments ciblant la cause de la maladie, dans les années 2010. Dont le Kaftrio. La découverte de ce traitement est « une sacrée aventure », résume Isabelle Sermet-Gaudelus. Dès 1991, des travaux académiques montrent que la mutation F508del provoque deux types d’anomalies dans le canal CFTR. « D’un côté, la maturation de ce canal à la surface des cellules est défectueuse. De l’autre, les quelques canaux mutés présents à la surface ne restent pas assez longtemps ouverts », explique Pascal Barbry, chercheur CNRS à l’université Côte d’Azur.

Exploitant ces informations, quelques firmes se lancent dans la quête de molécules capables de cibler ces défauts. Telle Aurora Biosciences, fondée en 1995 pour commercialiser des tests fluorescents. Mais en 2000 cette biotech change de cap pour rechercher des traitements innovants de la mucoviscidose. Elle bénéficiera, pour accomplir cette mission, de 150 millions de dollars (138 millions d’euros) apportés par la Cystic Fibrosis Foundation, une association américaine à but non lucratif.

En 2001, Vertex Pharmaceuticals – créée en 1989, l’année de la découverte du gène CFTR – rachète Aurora Biosciences pour 592 millions de dollars (546 millions d’euros). Une affaire payante. « Vertex découvrira ensuite des médicaments capables de corriger chacun des deux défauts liés à la mutation F508del », indique Pascal Barbry.

Comment agit ce fameux Kaftrio ? Il associe trois molécules. « Il fallait plusieurs points d’accroche sur le canal », explique Isabelle Sermet-Gaudelus. Deux molécules étaient déjà présentes dans un dérivé de l’Orkambi (l’ivacaftor et le tezacaftor), une bithérapie commercialisée en Europe depuis 2015 par Vertex ; la troisième est l’elexacaftor. Leur action est synergique. D’un côté, l’elexacaftor et le tezacaftor « agissent comme des attelles en stabilisant la conformation des canaux mutés », explique Pascal Barbry. De l’autre, l’ivacaftor prolonge le temps d’ouverture du canal muté.

Revenons à Necker, où les témoignages des patients sur les effets du Kaftrio laissent souvent incrédule. « En juillet 2019, j’ai été infecté par une bactérie très résistante aux antibiotiques, Stenotrophomonas maltophilia, et mon état s’est aggravé », raconte Nataël (le prénom a été changé), 15 ans. En septembre 2021, il débute un traitement par le Kaftrio. « Très vite, mes conditions de vie ont radicalement changé. J’ai pris six kilos en deux mois. Je n’ai plus que trois séances de kinésithérapie par semaine au lieu de trois par jour. J’ai cessé de cracher du sang, mon essoufflement a disparu. J’ai plus d’énergie et j’ai repris le sport : vélo, basket… Et je suis bien moins souvent absent à l’école. » Nataël a aussi pu arrêter certains de ses traitements comme le Xolair, qu’il prenait depuis huit ans pour traiter une infection fongique récidivante, une aspergillose.

Deux comprimés le matin, un comprimé le soir… « Pour mon fils, le Kaftrio a un peu été une pilule magique, constate Sandrine, sa maman. Au départ, je n’y ai pas cru, mais j’ai vu une telle évolution ! Ce traitement est arrivé au bon moment, mon fils peut se projeter dans un avenir. » Nataël n’a ressenti aucun effet indésirable du traitement. Le Kaftrio a aussi nettoyé ses bronchioles de leur mucus. Pour autant, confie l’adolescent, « une bronchite, en octobre, m’a rappelé que la maladie était toujours là ».

Luc (le prénom a été changé), 20 ans, n’a été diagnostiqué qu’à l’âge de 12 ans. Il a d’abord été traité par l’Orkambi, en vain. Fin 2021, le jeune homme débute un traitement par le Kaftrio. « Il y a eu un avant et un après, dit-il. Les deux premiers jours, j’ai énormément expectoré : des crachats plus clairs et moins visqueux. Aujourd’hui je suis bien moins encombré, je tousse moins, j’ai moins d’infections. » Il n’a plus été hospitalisé.

En mai 2022, la Haute Autorité de santé (HAS) a jugé « importante » l’amélioration du service médical rendu par le Kaftrio pour les 6 – 11 ans éligibles : ceux qui portent la ou les mutations sensibles au traitement. Elle avait émis le même avis en novembre 2020 pour les 12 ans et plus. Une décision motivée par trois arguments, explique la HAS. D’abord, les résultats d’un essai clinique de phase III (non comparatif) « suggérant une efficacité maintenue » à long terme sur la capacité respiratoire, telle que mesurée par le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS). Ensuite, le « profil de tolérance acceptable » chez les 6 – 11 ans, similaire à celui des 12 ans et plus. Enfin, le « besoin de disposer de traitements efficaces et bien tolérés dans cette tranche d’âge ». Chez les 6 – 11 ans, par exemple, le VEMS a augmenté de 9,5 points dans le groupe sous Kaftrio, alors qu’il a diminué de 1,5 point dans le groupe sous placebo. « Il s’agit du premier médicament dans cette maladie apportant des résultats d’efficacité d’une telle ampleur », relève la HAS, qui souligne cependant la durée limitée des essais (vingt-quatre semaines au plus).

« L’arrivée du Kaftrio nous a tiré des larmes », confie Pierre Lemarchal, fondateur de l’Association Grégory Lemarchal – du nom du chanteur disparu en 2007 des suites de la maladie. Chez les plus de 12 ans déjà, « les premiers retours ont été stupéfiants, renchérit David Fiant, le président de Vaincre la mucoviscidose, lui-même atteint par la maladie. Pour moi comme pour bien d’autres patients, ce traitement a été une forme de renaissance ». A 37 ans, il ne lui restait que 15 % de capacité respiratoire, il était sur une liste d’attente pour recevoir une greffe pulmonaire. Grâce à ce traitement, sa capacité respiratoire est remontée à 45 % et il est sorti de cette liste.

Conséquence spectaculaire, le nombre de greffes pulmonaires a chuté. « Avant l’arrivée du Kaftrio en France, de 80 à 100 greffes pulmonaires étaient pratiquées chaque année pour une mucoviscidose », indique Lydie Lemonnier, qui gère le registre de l’association Vaincre la mucoviscidose. En 2020, 411 patients ont pu bénéficier du Kaftrio en France, et 2 196 l’année suivante. Résultat : « En 2020, seulement 43 greffes pulmonaires ont été réalisées pour une mucoviscidose. En 2021, il n’y en avait plus que 17. »

Autre témoignage marquant : celui de Claire, mère de cinq enfants, dont trois sont atteints. Jeanne et Elisabeth, 19 ans et 14 ans aujourd’hui, ont commencé le Kaftrio en juillet 2021, et Pierre, 8 ans et demi aujourd’hui, en juin 2022. « Le changement a été spectaculaire, témoigne leur mère. Les deux plus grandes ont repris une vie sociale, c’est une libération. » L’aînée « n’a plus avalé une seule pilule d’antibiotique », sa capacité respiratoire est passée de 40 % à 70 %. « En terminale, Jeanne passait les trois quarts de son temps à l’hôpital ou à la maison. Aujourd’hui, elle a entrepris des études de médecine. » Les deux plus jeunes, Elisabeth et Pierre, étaient infectés par une bactérie très résistante, Alcaligenes. « Sous Kaftrio, leur corps est parvenu à éliminer ce germe, en tout cas pour l’instant. »

« Nous attendons ce traitement avec impatience », témoigne de son côté Anne, la maman de Coline, une petite fille de 10 ans « pleine de vie » suivie à Marseille. Récemment atteinte par deux bactéries redoutables, le « pyo » (bacille pyocyanique) et un staphylocoque, elle doit avaler une vingtaine de comprimés par jour. « Nous espérons qu’avec le Kaftrio Coline aura moins d’infections et moins de soins. »

A Grenoble aussi, les premiers effets du Kaftrio ont laissé les médecins incrédules. « Nos petits patients se sont littéralement réveillés, retrouvant bien-être et joie de vivre », témoigne la docteure Catherine Llerena, responsable du CRCM pédiatrique du CHU Grenoble Alpes. Et leurs ordonnances, qui pouvaient compter jusqu’à trente comprimés par jour, ont fondu.

En 2022, le CRCM de Grenoble a proposé ce traitement à deux enfants de 6 ans et 6 ans et demi, à titre compassionnel. « Deux jours plus tard, nous avons pu arrêter leur oxygénothérapie. Sortis du marasme, ils courent aujourd’hui dans tous les sens », constate Catherine Llerena, qui parle de « révolution en marche ». Avec ce bémol : en offrant un nouvel avenir, ce traitement pourrait entraîner des « modifications identitaires » chez celles et ceux qui s’étaient construits avec la maladie. « Nous développons des outils pour les accompagner », indique la pédiatre grenobloise.

Ce traitement a beau être révolutionnaire, il ne guérit pas la maladie. « Il s’agit probablement d’un traitement à vie », relève la HAS. Par ailleurs, 15 % environ des patients n’y ont pas accès, car ils ne portent pas la ou les mutations qui y répondent. Si l’on ajoute ceux qui ont reçu une greffe de poumons et ceux qui ont moins de 6 ans, ce sont, au total, près de 35 % des patients qui ne disposent pas d’un traitement ciblant la cause de leur maladie. Bonne nouvelle, « au moins 177 mutations supplémentaires du gène CFTR pourraient répondre au Kaftrio », indique Isabelle Sermet-Gaudelus.

Prudence, par ailleurs, car on manque de recul sur ce traitement. Jusqu’ici, le Kaftrio s’est montré globalement bien toléré, avec de très rares atteintes hépatiques notamment. « Mais il faut rester très vigilant sur les effets à long terme, relève Isabelle Sermet-Gaudelus. Insomnies, anxiété et dépression, en particulier, sont attentivement scrutées. » Un certain nombre de patients adultes se plaignent de ces troubles psychiques, en effet. « Ce peut même être une cause d’arrêt du traitement. » S’agit-il d’un effet direct sur le système nerveux central ? Ou d’un effet indirect lié aux modifications identitaires évoquées ?

Autre limite, le Kaftrio n’agit pas sur l’insuffisance pancréatique : les patients doivent continuer à prendre des extraits de pancréas. Par ailleurs, certains adultes font part, sur le groupe Facebook « Mon expérience Kaftrio », d’une prise de poids importante. Et puis cette thérapie est chère : un an de traitement, pour un patient, coûte 199 148 euros, intégralement remboursés aux familles par la Sécurité sociale.

« Ce traitement continuera-t-il à être aussi performant sur le long terme ? », s’interroge Catherine Llerena. Par ailleurs, « tout ce qui a déjà été altéré par la maladie, dans les poumons, restera abîmé », constate Pierre Lemarchal. D’où l’intérêt d’un traitement précoce : il agira sur un poumon moins dégradé. « Nous espérons qu’il évitera le déclin progressif de la fonction pulmonaire, confie David Fiant. Ce que je souhaite à ces jeunes, c’est qu’ils puissent vivre leur insouciance d’enfant sans connaître ce qu’ont vécu leurs aînés. »

Mais comment suivre au fil du temps l’impact de ce traitement chez les plus jeunes ? « Les enfants ont souvent peu de symptômes pulmonaires. Et, comme ils ne savent pas bien souffler, on a du mal à mesurer leur capacité respiratoire », explique Isabelle Sermet-Gaudelus. La pédiatre coordonne une étude nationale mobilisant les centres pédiatriques des Réseaux Maladies rares. Il s’agira de suivre les effets du Kaftrio sur 1 500 enfants, à l’aide d’un scanner thoracique très peu irradiant. D’ores et déjà, l’étude a montré que les marqueurs d’inflammation s’effondrent dans le sang et les cellules des bronches des adolescents traités.

Les associations de patients ont une obsession : ne laisser personne de côté. D’autres molécules, ciblant d’autres mutations, sont en cours de développement. Par ailleurs, la piste de la thérapie génique, qui a connu des revers cuisants, n’est pas abandonnée. D’autres approches sont poursuivies, notamment à base de molécules d’ARN. « Il faut continuer d’investir dans plusieurs pistes, souligne Paola De Carli, responsable de la recherche à l’association Vaincre la mucoviscidose. Un laboratoire a aujourd’hui le monopole des traitements qui ciblent les causes de la mucoviscidose. Mais ce succès ne doit pas décourager les investisseurs, car il reste de nombreux besoins non couverts. »

A l’hôpital Necker, une porte affiche un prénom, « Otto ». Elle ouvre sur une chambre réservée à un bambin de 13 mois, chez qui la maladie s’est déjà manifestée par trois occlusions intestinales. « Otto a fait un choc septique qui l’a conduit en réanimation », raconte Caroline, sa maman. Ce matin-là, le petit inhale sans trop rechigner son aérosol de fluidifiant bronchique. Il a droit à des « bravo » et bat des mains, ravi. Marie Dautry, kinésithérapeute, l’allonge délicatement sur un gros ballon. Bercé par le roulis, il s’endort tandis qu’elle pratique un drainage bronchique très doux.

Depuis peu, Otto a été infecté par le pyo, cette bactérie qui peut rapidement conduire à une destruction du poumon. Quand pourra-t-il bénéficier du Kaftrio ? « S’il peut être traité à 6 ans, ce sera déjà exceptionnel. Plus tôt, j’y serais aussi favorable », confie sa mère. Reste à prouver l’innocuité de ce traitement chez les tout-petits. Si tel est le cas, « les associations mettront autant d’énergie à le rendre accessible aux 2- 5 ans qu’elles en ont mis pour les 6 – 11 ans », annonce Pierre Lemarchal. Pour faire, décidément, mentir le fatal adage.

Source : Le monde
Publié le 06 février 2023 — Florence Rosier